Ein direkt im Tumorgewebe gebildetes Immunprotein könnte darüber mitentscheiden, ob eine Krebsimmuntherapie wirkt. Forschende der Universität Nagoya in Japan fanden heraus, dass lokales Komplementprotein C3 die Ansammlung immunsuppressiver Zellen im Tumor verhindert. Im Blut zirkulierendes C3 hatte dagegen keinen erkennbaren Einfluss auf den Behandlungserfolg. Versuche mit Mäusen und die Analyse von Proben von Lungenkrebspatienten deuten zudem darauf hin, dass sich dieser lokale Effekt therapeutisch nachbilden lässt. Die in Nature Communications veröffentlichte Studie liefert damit einen möglichen Ansatz für Tumoren, die zunächst nicht auf eine Immuntherapie ansprechen.
- Im Tumorgewebe gebildetes C3 hielt immunsuppressive myeloische Zellen fern.
- Eine Senkung des von der Leber produzierten C3 um 90 Prozent beeinträchtigte die Therapie bei Mäusen nicht.
- Wurde die lokale C3-Produktion gestoppt, verlor der Anti-PD-1-Antikörper an Wirksamkeit.
- Ein Wirkstoff, der den C3-Effekt nachahmt, verlängerte das Überleben behandelter Mäuse signifikant.
Entscheidend war die Herkunft des Immunproteins
C3 gehört zum Komplementsystem, einem Bestandteil der Immunabwehr. Das Protein entstand evolutionär lange vor dem Kreislaufsystem und kommt bereits bei einfachen Organismen wie Schwämmen und Quallen vor. Beim Menschen wird es hauptsächlich in der Leber produziert und über das Blut transportiert, wo es bei der Abwehr von Infektionen eine wichtige Rolle spielt.
Weniger geklärt war bislang, was C3 bewirkt, wenn es unmittelbar in Geweben und Organen entsteht. Das Team um Yuki Miyai von der medizinischen Graduiertenschule der Universität Nagoya untersuchte deshalb krebsassoziierte Fibroblasten. Diese normalen Zellen befinden sich im Umfeld von Tumoren und können dort C3 produzieren.
Die Forschenden stellten fest, dass dieses lokale C3 den Eintritt immunsuppressiver myeloischer Zellen in die Tumorumgebung hemmt. Beim Abbau des Proteins entsteht das Fragment iC3b, das nach den Ergebnissen der Studie diese Zellen fernhält. Dadurch erhält die körpereigene Abwehr bessere Voraussetzungen, Krebszellen anzugreifen.
Nicht die Menge von C3 im Blut, sondern seine Produktion am Tumorort bestimmte in den Experimenten die Wirksamkeit der Immuntherapie.
Experimente trennen Blut-C3 von lokalem C3
Um beide Quellen voneinander abzugrenzen, senkte das Team bei Mäusen das überwiegend aus der Leber stammende C3 um 90 Prozent. Ein Anti-PD-1-Antikörper wirkte anschließend ebenso gut wie bei Tieren mit normalen C3-Werten.
Anti-PD-1-Antikörper gehören zu den sogenannten Immuncheckpoint-Hemmern. Solche Medikamente lösen blockierende Signale des Immunsystems, damit Abwehrzellen Krebszellen besser erkennen und angreifen können. Ob dieser Ansatz funktioniert, hängt jedoch auch von der unmittelbaren Umgebung des Tumors ab.
Als die Forschenden die C3-Produktion der Fibroblasten im Tumorgewebe unterbanden, wurde derselbe Antikörper weniger wirksam. Der C3-Spiegel im Blut sank dabei lediglich um neun Prozent. Das stützt die Schlussfolgerung, dass Bluttests allein den in der Studie beobachteten lokalen Mechanismus nicht abbilden.
Nachgeahmter C3-Effekt überwand Resistenz bei Mäusen
In einem weiteren Versuch verwendete das Team einen Wirkstoff, der die blockierende Wirkung von C3 auf myeloische Zellen nachahmt. Dadurch sprach eine zuvor resistente Tumorerkrankung bei Mäusen auf die Immuntherapie an; zugleich verlängerte sich das Überleben der Tiere signifikant.
Sollte sich der Mechanismus beim Menschen bestätigen, könnte lokales C3 sowohl als Hinweis auf Erfolgschancen als auch als therapeutischer Angriffspunkt dienen.
Ergänzend analysierten die Forschenden Tumorproben von Lungenkrebspatienten. Bei höheren C3-Werten im Gewebe um die Krebszellen waren Behandlungsergebnisse und Überlebensraten besser: Etwa die Hälfte dieser Patienten sprach an, bei niedrigeren lokalen C3-Werten niemand. Erneut bestand kein entsprechender Zusammenhang mit dem C3-Gehalt im Blut.
Für die medizinische Praxis folgt daraus noch keine neue Standardbehandlung. Die Ergebnisse aus Tierexperimenten und Gewebeanalysen müssten dafür durch weitere Forschung bestätigt und in einen klinisch nutzbaren Ansatz überführt werden. Das Team will nun untersuchen, wie sich die lokale C3-Menge erhöhen lässt und zu welchem Zeitpunkt eine entsprechende Behandlung am sinnvollsten wäre.
Sollte bei künftigen Immuntherapien stärker die Tumorumgebung statt allein der Blutwerte untersucht werden? Teilen Sie Ihre Einschätzung.
