Forschende der University of Cambridge haben in einer 2026 in Nature Metabolism veröffentlichten Mäusestudie eine Erklärung für eine widersprüchlich wirkende Eigenschaft neuer Abnehmmedikamente gefunden. Demnach kann sowohl die Aktivierung als auch die Blockade des GIP-Rezeptors, kurz GIPR, die Nahrungsaufnahme und das Gewicht senken. Entscheidend ist der Ort im Gehirn: Aktivierende Wirkstoffe entfalten ihre Wirkung über den Hirnstamm, blockierende über den Hypothalamus. Die Ergebnisse könnten dabei helfen, Kombinationstherapien gezielter zu entwickeln und verschiedene Wirkstoffklassen besser aufeinander abzustimmen.
- Die Untersuchung wurde mit genetisch veränderten und unveränderten Mäusen durchgeführt.
- GIPR-Agonisten unterdrückten den Appetit über den Hirnstamm.
- GIPR-Antagonisten wirkten über den Hypothalamus und verstärkten dort Sättigungssignale.
- Das Medikament MariTide kombiniert eine GIPR-Blockade mit einer Aktivierung des GLP-1-Rezeptors und befindet sich in Phase 3.
Gegensätzliche Wirkprinzipien gaben Forschenden ein Rätsel auf
Ausgangspunkt der Studie war die Entwicklung einer neuen Generation von Abnehmmedikamenten. Präparate wie Wegovy und Ozempic aktivieren den GLP-1-Rezeptor im Gehirn. Dadurch sinkt der Appetit; zugleich können die Mittel zur Kontrolle des Blutzuckers beitragen.
Andere Arzneimittel richten sich zusätzlich gegen den glucoseabhängigen insulinotropen Polypeptid-Rezeptor GIPR. Dabei zeigte sich ein scheinbarer Widerspruch: Mounjaro und Zepbound aktivieren diesen Rezeptor, während MariTide ihn blockiert. Dennoch können beide Strategien einen Gewichtsverlust fördern.
Die neue Untersuchung deutet darauf hin, dass nicht allein der Rezeptor, sondern vor allem sein Standort im Gehirn über die Wirkung entscheidet.
Die Frage ist angesichts der Verbreitung von Adipositas relevant. Nach Angaben im Studienbericht leben weltweit mehr als eine Milliarde Menschen damit. Adipositas erhöht demnach das Risiko unter anderem für Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs. Eine Gewichtsabnahme kann diese Risiken mindern, ist durch Ernährung und Bewegung allein jedoch häufig schwer zu erreichen.
Genetisch veränderte Mäuse trennten die Hirnregionen
Um die beiden Wirkwege auseinanderzuhalten, entfernte das Team den GIP-Rezeptor gezielt aus unterschiedlichen Bereichen des Mäusegehirns. Einer Gruppe fehlte GIPR im Hirnstamm, der an der Steuerung von Appetit und Übelkeit beteiligt ist. Bei einer zweiten Gruppe war der Rezeptor im Hypothalamus ausgeschaltet, einem zentralen Bereich für Hunger und Körpergewicht. Unveränderte Mäuse dienten als Kontrollgruppe.
Danach erhielten die Tiere verschiedene Kombinationen aus einem GIPR-Agonisten, einem GIPR-Antagonisten und einem GLP-1-Wirkstoff. Die Forschenden erfassten Nahrungsaufnahme, Körpergewicht, Fettmasse, Glukosekontrolle und Hirnaktivität.
Der Vergleich zeigte zwei getrennte Schaltkreise: Aktiviert ein Wirkstoff den GIP-Rezeptor, läuft die appetithemmende Wirkung über den Hirnstamm. Wird der Rezeptor dagegen blockiert, ist der Hypothalamus entscheidend. Dort löst die Blockade nach Darstellung der Forschenden eine Art Bremse, die sonst begrenzt, wie stark der Hirnstamm auf Sättigungssignale reagiert.
Damit führen zwei entgegengesetzte Eingriffe am selben Rezeptor über unterschiedliche Hirnregionen zu einem ähnlichen Ergebnis.
Die Befunde sollen neue Kombinationstherapien ermöglichen
In den Versuchen verstärkte die GIPR-Blockade offenbar auch die Wirkung neuer Medikamente, die auf den Amylin-Rezeptor zielen. Das bedeutet zunächst nur, dass sich im Tiermodell weitere Kombinationsmöglichkeiten abzeichnen. Ob sie beim Menschen ähnlich wirken und welche Nebenwirkungen auftreten könnten, lässt sich aus einer Mäusestudie allein nicht ableiten.
Die Ergebnisse liefern zugleich eine mögliche Erklärung für das Wirkprinzip von MariTide. Das Medikament verbindet die Blockade von GIPR mit der Aktivierung des GLP-1-Rezeptors und wird laut Studienbericht derzeit in einer klinischen Phase-3-Prüfung untersucht. Solche Studien dienen allgemein dazu, Wirksamkeit und Sicherheit eines Arzneimittels bei Menschen weiter zu prüfen; die Cambridge-Arbeit selbst liefert dafür vor allem einen biologischen Erklärungsansatz.
Für die weitere Entwicklung von Abnehmmedikamenten würde dies bedeuten, dass Wirkstoffe nicht nur nach ihrem Zielrezeptor beurteilt werden sollten. Ebenso wichtig könnte sein, welche Hirnregion und welcher neuronale Schaltkreis erreicht werden. Erst Untersuchungen am Menschen können jedoch zeigen, ob sich daraus tatsächlich wirksamere Therapien mit weniger Nebenwirkungen entwickeln lassen.
Sollten neue Abnehmmedikamente stärker nach ihren Wirkorten im Gehirn entwickelt werden? Teilen Sie Ihre Einschätzung zu diesem Ansatz.
